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mar
15
2013

Micotossicologia: sindrome giromitrica

Responsabile di questa sindrome citolitica, molto simile a quella falloidea, è la giromitrina, così chiamata perché presente in grandi quantità in alcune specie del Genere Gyromitra.

Giromitrina

I funghi responsabili sono tutti rientranti nella Divisione Ascomycota (Ascomiceti) e precisamente: Gyromitra esculenta, Gyromitra gigas, Gyromitra infula e probabilmente anche le altre specie del Genere. Contengono gyromitrina anche Helvella crispa, Helvella lacunosa (e probabilmente anche le altre Helvella), Cudonia circinans e probabilmente anche Cudonia confusa, oltre ad altre specie appartenenti ai generi Leotia (Leotia lubrica) e Spatularia (Spatularia flavida). Non sono comunque descritti casi di intossicazione dovute al consumo di Ascomiceti diversi da Gyromitra, nonostante il loro innegabile contenuto in giromitrina.

Destituita di ogni fondamento in un recente lavoro pubblicato, la possibilità che Sarcosphaera crassa contenga giromitrina (come da alcuni Autori era stato ipotizzato). La positività per tale sostanza riscontrata in alcune specie di Helvella, dovrà invece far riconoscere il giudizio di commestibilità su questo Genere.

Helvella lacunosa

La giromitrina è in realtà una miscela di una decina di sostanze organiche (idrazoni) fra le quali la più rappresentativa è la N-metil-N-formil-N-acetilidrazone; nell’ambiente acido dello stomaco questa molecola viene rapidamente idrolizzata in N-metil-N-formilidrazina che, dopo la perdita del gruppo formilico, dà origine alla N-metilidrazina, cioè il metabolita attivo maggiormente responsabile dell’intossicazione.

Dal punto di vista chimico-fisico la giromitrina è parzialmente idrosolubile, relativamente termolabile (punto di ebollizione 87-88 °C) e fortemente volatile anche a temperatura ambiente. Il trattamento di ebollizione prolungata, con conseguente allontanamento dei vapori e dell’acqua di cottura consente di ottenere, nei preparati commerciali (!), un contenuto di giromitrina non superiore a 0,003 g/Kg a partire da una concentrazione nel fungo fresco di 1,2-1,5 g/Kg, dove la tossina è presente in quantità doppia nel gambo rispetto al cappello.
Si tenga conto però che la cottura, anche se prolungata, non garantisce sempre una completa inattivazione o allontanamento delle tossine presenti.
La DL50 (Dose Letale media) per l’uomo è di 30-50 mg/Kg di peso corporeo, in funzione dell’età e delle condizioni generali del paziente, nonché (come si vedrà avanti) del patrimonio enzimatico individuale. E’ comunque sufficiente ingerire da pochi sporofori a 2-4 Kg di fungo fresco per essere vittima di un avvelenamento potenzialmente mortale, visto che 1 Kg di fungo fresco contiene poco più di 1 g di giromitrina.
La giromitrina risulta essere irritante a livello gastrointestinale, ma soprattutto emolitica, epatotossica, nefrotossica e determina effetti sul Sistema Nervoso Centrale.

Struttura 3D della giromitrina

La N-metilidrazina o monometilidrazina (MMH) è uno dei più potenti veleni epatotossici conosciuti. L’azione citolitica nei confronti degli epatociti sembrerebbe essere dovuta alla produzione di radicali metilici reattivi; può determinare emolisi intravascolare con formazione di metaemoglobina (i cui pigmenti vengono escreti con le urine) ed esplica soprattutto un’azione tossica sulle cellule del Sistema Nervoso Centrale per inibizione della piridossina e dei sistemi enzimatici piridossino-dipendenti (analogamente a quanto avviene per il farmaco antitubercolare isoniazide (Michelot D., Toth B.: Gyromitra esculenta A review J Appl Toxicol 1991; 11: 235-243). Essendo la piridossina un cofattore della glutammicodecarbossilasi (GAD) che sintetizza l’acido γ-amminobutirrico (GABA)*, la risultante finale è un effetto eccitatorio centrale. In buona sostanza una diminuzione del GABA intracerebrale provoca un’alterazione della trasmissione dell’impulso nervoso con conseguente comparsa di crisi convulsive che si osservano in questa sindrome. L’effetto neurotossico è più
marcato nell’anziano ed in coloro che praticano profilassi o terapia antitubercolare con isoniazide.
Non è chiaro se tutti questi effetti siano primari o secondari all’emolisi; il meccanismo d’azione sui globuli rossi non è perfettamente conosciuto: infatti l’emolisi può essere il risultato sia di un’azione diretta, sia di un’azione immuno-mediata, quest’ultima ipotesi prende credito in quanto il danno è più grave dopo una seconda ingestione.
Ingestioni abbondanti di Gyromitra sp. determinano danno epatico citolitico (aumento delle transaminasi) fino, in casi rarissimi, all’epatite fulminante. La compromissione del rene, molto probabilmente non è dovuta direttamente all’azione della gyromitrina, ma potrebbe essere una conseguenza dell’accumulo dei prodotti di degradazione dovuti all’emolisi.
In Italia i casi accertati di intossicazione sono rari e determinati tutti dall’ingestione di Giromitra esculenta e Gyromitra gigas. Purtroppo sono invece numerosi quelli segnalati nell’Europa centro-orientale, dove viene mantenuta una solida tradizione culinaria. Tale tradizione è identificata dall’epiteto specifico “esculenta” appunto, postole all’inizio dell’800 e che sta a testimoniare il gusto prelibato, ma non di certo la sua potenziale pericolosità!.

Gyromitra gigas

Gli esemplari di Gyromitra che crescono nell’Europa occidentale e meridionale sembrano essere meno dannosi di quelli ritrovati nell’Europa orientale ove sono stati segnalati casi di intossicazioni letali soprattutto in bambini e soprattutto per accidentali ingestioni anche di piccole quantità di fungo crudo.
Significativi sono gli episodi di avvelenamento in America del nord. Esaminando una casistica di oltre 500 intossicazioni è stata riscontrata una mortalità del 14-15%.
Sono state descritte, seppur raramente, intossicazioni per inalazione sia in individui che lavorano nelle industrie dove venivano essiccate le Gyromitra, sia per inalazioni di vapori durante la cottura (in questo caso con un tempo di latenza ridotto a 2 ore!).
La maggior parte delle intossicazioni descritte sono da ascrivere al consumo di “false spugnole” cioè di funghi appartenenti al Genere Gyromitra. Esse rappresentano un tipico esempio di tossicità per accumulo. Recenti ricerche hanno messo in evidenza una interessante relazione tra la dose di giromitrina assunta e la conseguente risposta del tossico. Mentre in linea generale, maggiore è la quantità del veleno tanto più significativo è il quadro clinico, nel caso della N-metilidrazina piccole dosi non inducono alcun effetto, ma quando si supera una certa quantità, definita valore soglia (variabile da individuo a individuo), la risposta si manifesta con tutti i suoi effetti.
Questo fenomeno è conosciuto come effetto del “tutto o nulla”: al di sotto del valore soglia non ci sono manifestazioni cliniche, appena si supera questo limite la reazione può essere così violenta da condurre anche alla morte.
La monometilidrazina può indurre anche fenomeni di accumulo nell’organismo: è stato infatti dimostrato che il valore soglia può essere raggiunto, non solo con un’unica abbondante ingestione del fungo (> di 500 g), ma anche con pasti “sub-soglia” che si ripetono in un breve lasso di tempo (3-4 pasti nel giro di 2-3 giorni). L’intossicazione si distingue anche per una grande variabilità della suscettibilità individuale, mostrando per questa caratteristica alcune analogie con la sindrome orellanica.
Per spiegare la grande variabilità di risposta alla giromitrina è necessario considerare il fattore legato al patrimonio enzimatico individuale. Nel momento in cui viene metabolizzata, la monometilidrazina perde gran parte delle caratteristiche di tossicità. Questo processo di trasformazione avviene ad opera di un complesso enzimatico: la N-acetiltransferasi, presente quasi unicamente nel fegato, se si esclude una piccolissima percentuale nel cuore e nei reni.
Affiché la N-acetiltransferasi possa “detossificare” la N-metilidrazina, c’è bisogno del Nicotinammide Adenina Dinucleotide fosfato (NADPH) che è prodotto in gran parte da un altro enzima il Glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD).

Modello tridimensionale dell’enzima

Tale enzima in alcune persone per motivi congeniti può essere presente solo in bassa concentrazione tale da determinare un valore soglia molto più basso, che porta alla manifestazione clinica dell’avvelenamento con emolisi degli eritrociti.
Nel momento in cui avviene la degenerazione epatica la mancata acetilazione della monometilidrazina fa si che tale sostanza passi nel circolo sanguigno, provocando l’emolisi che è il danno secondario dell’avvelenamento.
Sembra, infine, che solo nelle specie del Genere Gyromitra sia stato individuato un inibitore del G6PD in grado di legarsi al complesso enzima-substrato, che blocca l’enzima e lascia libera di agire la monometilidrazina. Negli altri Ascomiceti che contengono giromitrina, quindi, l’assenza di questo inibitore giustificherebbe effetti tossici decisamente più blandi.
Il quadro clinico, quando completo, è tipicamente bifasico.
Fase gastroenterica. E’ caratterizzata da sintomi di ordine digestivo, come senso di peso epigastrico, vomito incoercibile, dolori addominali e raramente diarrea che sopraggiungono dopo una latenza da 6 a 24 ore, ciò che potrebbe rievocare, in questa fase, una sindrome falloidea. Tuttavia il carattere primaverile dell’intossicazione, la descrizione stessa grossolana del fungo, così come la presenza di cefalee e soprattutto febbre!, possono costituire elementi chiarificatori. Possono anche comparire in questa fase sonnolenza o
agitazione, fascicolazioni e crampi muscolari. In molti casi il quadro clinico si arresta a questo stadio e nel giro di 2-6 giorni le condizioni dell’intossicato evolvono verso la guarigione. In altri casi però, trascorso un periodo di 2-3 giorni, si assiste ad una seconda fase caratterizzata da una sintomatologia d’organo.
Fase citolitica. Gli organi bersaglio sono, in ordine di comparsa, il fegato, il sangue (globuli rossi) ed il Sistema Nervoso Centrale. Il danno epatico è di tipo citolitico, generalmente moderato, che può accompagnarsi ad emolisi con ittero, che a sua volta può complicarsi con un’insufficienza renale. Nel caso di grave intossicazione, si evidenzia il sopraggiungere di disturbi neurologici quali agitazione, vertigini, disturbi della vista, delirio, confusioni fino al coma. Ad eccezione dei casi in cui il fungo sia stato consumato crudo, i casi mortali rispetto a questa sindrome sono estremamente rari.
In alcune pubblicazioni, questa sindrome viene considerata come una sindrome a breve latenza. In effetti in alcuni intossicati, i tempi di latenza si sono manifestati entro le 4-6 ore. E’ stato già detto che nei casi di inalazioni di vapori del fungo durante la cottura o in fase di essiccazione, il tempo di latenza si abbassa notevolmente ed in genere entro le 2-3 ore. Rimane comunque il fatto che nella maggior parte dei casi segnalati il periodo di latenza si stabilizzava mediamente nelle 8-12 ore e questo giustifica il fatto di considerare la sindrome giromitrica come una sindrome a lunga latenza.
E’ innegabile il fatto che, in alcuni casi, soprattutto quando viene a mancare la seconda fase della sintomatologia, questa sindrome potrebbe essere scambiata con quella gastrointestinale a breve latenza (per esempio per il consumo di specie del Genere Morchella non sufficientemente cotte!). Considerato il fatto che, sempre nella prima fase, lo scambio può avvenire paradossalmente anche con la sindrome falloidea, si comprende come arduo sia il compito per il clinico ed il micologo di emettere una diagnosi corretta in mancanza di materiale fungino da poter esaminare (aspirato gastrico, avanzi di cottura/pulitura, ecc.).
Il trattamento è innanzitutto sintomatico: compenso delle perdite idroelettrolitiche, trattamento delle convulsioni, sorveglianza pluriquotidiana dei parametri biologici (ionogramma, transaminasi, creatininemia, tasso di protrombina, bilirubinemia, emogramma). Nei casi con sintomatologia grave, si ricorre alla diuresi forzata come si trattasse di una sindrome falloidea (vedi).
In caso di convulsioni è consigliato l’uso di vitamina B6 (Benadon® 300 mg/2 ml, 6 fl) in perfusione venosa alla dose di 25 mg/Kg in 15-30 minuti, può essere proposta in caso di sintomi neurologici poiché la piridossina (o vitamina B6) si è dimostrata essere il naturale specifico antidoto.
La gravità del caso impone il ricovero ospedaliero e richiede, nel caso di metaemoglobinemia, la somministrazione di un antidoto (blu di metilene) insieme alle trasfusioni di sangue.
Il blu di metilene (5 fl. 1% 10 ml ev.) deve essere somministrato molto lentamente per via endovenosa e in soluzione all’1% alla dose di 1-2 mg/Kg. Può essere necessario ripetere altre dosi senza superare i 7 mg/Kg, dose alla quale il blu di metilene diventa esso stesso metaemoglobinizzante. Gli effetti collaterali di questa terapia antidotica sono rappresentati da diaforesi, nausea, vomito, vertigini e confusione mentale. La sostituzione della metaHb con Hb normale (exsanguinotrasfusione) trova indicazione solo per metaHb superiore al 60% e in caso di non disponibilità del blu di metilene oppure quando il trattamento antidotico non abbia avuto alcun effetto.

*Il sistema nervoso centrale (SNC) contiene elevate concentrazioni di alcuni aminoacidi, in particolare l’acido L glutammico e l’acido γ-amminobutirrico (GABA) che sono i principali neurotrasmettitori del sistema nervoso centrale, il primo a carattere eccitatorio, il secondo inibitorio.

Il GABA si forma dalla decarbossilazione dell’acido glutammico, in una reazione catalizzata dalla glutammico decarbossilasi (GAD), enzima altamente specifico che ha come cofattore il piridossal-fosfato.
Riferimenti bibliografici:
• Claudio Angelini “Le intossicazioni da funghi”, AMINT.
• Andrea Arcangeli “Revisione del giudizio di commestibilità per alcuni Ascomiceti”, Notiziario
Micologico, N° 1 anno I, Gennaio-Aprile 2006.
• P.M. Soave, A. Barelli, F. Cavaliere “Intossicazioni da funghi”, ANESTESIA FORUM 2009; 2: 109-123.
• Anna Aldrighetti, Margherita Gulino “Funghi: quali pericoli per il consumatore”, rapporto sull’attività
svolta dagli Ispettorati Micologici delle SIAN nel quinquennio 2005-2009.
• C. Locatelli, D. Maccarini, L. Manzo “Gli antidoti nel trattamento dell’intossicato”, Educational
Synopses in Anesthesiology and Critical Care Medicine, vol. 4 n° 4 Aprile 1999.

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