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nov
05
2012

Micotossicologia: Sindrome pantherinica (micoatropinica, anticolinergica)

La sindrome pantherinica è caratterizzata da disturbi a carico del Sistema Nervoso Centrale (S.N.C.) con manifestazioni fisiche e psichiche. Le specie fungine responsabili sono rappresentate da Amanita muscaria, Amanita pantherina (comprese tutte le loro forme e varietà) e Amanita gemmata (= Amanita junquillea); (Amanita cothurnata e Amanita cokeri in Nordamerica).

Questi funghi, pur non contenendo alcaloidi a nucleo tropanico, possono indurre un avvelenamento definito “sindrome micoatropinica” o “Sindrome Anticolinergica Centrale” (S.A.C.) caratterizzata da sintomi simili a quelli indotti da piante atropiniche quali Atropa belladonna, Datura stramonium, Hyosciamus niger e Mandragora officinarum.
Le prime manifestazioni dell’avvelenamento compaiono precocemente da 30 minuti a 2 ore dopo il pasto tossico e sono costituiti dall’alternarsi di sintomi centrali inibitori [vertigini, sonnolenza, atassia (disturbo della coordinazione dei movimenti volontari), stato confusionale], e sintomi eccitatori di solito di breve durata [disforia (disturbo dell'umore), iperreflessia (accentuazione abnorme dei riflessi tendinei: riflesso rotuleo, riflesso achilleo, ecc.), mioclonie (contrazioni brevi e involontarie di alcuni muscoli), allucinazioni soprattutto visive, auditive o cenestopatiche (allucinazioni della sensibilità), convulsioni]. Vi può essere anche delirio, talvolta a tema religioso. Al suo risveglio, l’intossicato spesso non ricorderà nulla (amnesia retrograda). Si ha inoltre secchezza cutanea e delle mucose, tachicardia, riduzione della motilità intestinale, ipertermia, spasmo dello sfintere vescicale, arrossamento del volto e midriasi. Spesso possono manifestarsi anche disturbi gastrointestinali quali nausea, vomito e diarrea. L’intossicazione da Amanita pantherina è stata descritta invece come uno stato di ebrezza alcoolica. Dopo circa 10-15 ore dall’esordio della sintomatologia, solitamente compare cefalea (che durerà per molti mesi) nel caso di Amanita pantherina, e sonno profondo con Amanita muscaria. L’evoluzione è generalmente e spontaneamente favorevole in 12-24 ore. La terapia è aspecifica [gastrolusi (lavanda gastrica), carbone attivo per diminuire l'assorbimento delle tossine, soluzione idrosaline]
Negli avvelenamenti gravi possono manifestarsi tremori o convulsioni tonico-cloniche (prolungate contratture muscolari alternate a fasi di rilasciamento, cui seguono movimenti ritmici del capo, del tronco e degli arti) con perdita della coscienza, perdita dei riflessi e coma. L’exitus, raro alle dosi allucinogene, può avvenire in seguito all’ingestione di oltre 10 funghi.
Numerosi sono i principi attivi contenuti in queste entità fungine, forse ancora non completamente conosciuti dal punto di vista della loro responsabilità nella genesi della sindrome pantherinica.
Per circa un secolo la muscarina, isolata da Schimiedeberg nel 1869, era ritenuta essere il principale principio tossico dell’Amanita muscaria… questo nonostante la marcata differenza tra l’intossicazione indotta dalla sola muscarina e quella ottenuta dopo assunzione dell’intero sporoforo… la muscarina causa una elevatissima sudorazione, salivazione, lacrimazione, broncorrea, miosi, bradicardia, ipotensione e non è psicoattiva… generalmente questi aspetti non sono riscontrati con l’inebriamento dovuto all’ingestione di tutta l’Amanita muscaria. Il problema fu ulteriormente complicato quando lo stesso Schimiedeberg isolò, da un campione di muscarina commerciale, una base che neutralizza la depressione cardiaca indotta dalla muscarina. Dato che l’Atropina ed i suoi alcaloidi correlati avevano questo effetto “antimuscarinico”, la base isolata fu chiamata “pilzatropin”, dal tedesco pilz = fungo (micete) o anche “micoatropina”. Ulteriore confusione si generò quando nel 1955 venne riportato che pilzatropin altri non era che un isomero dell’Atropina: la L-josciamina, isolato da alcune specie di Amanita muscaria e Amanita pantherina Sudafricane. Come se ciò non bastasse la confusione si accentuò ulteriormente quando venne riportato che la Bufotenina (5-idrossi-N,N-dimetiltriptamina) era un principio allucinogeno dell’Amanita muscaria. Finalmente nel 1964 i veri principi neurotossici presenti in Amanita muscaria e Amanita pantherina vennero isolati quasi simultaneamente i tre diversi Paesi e si convenne, internazionalmente, di riportarli nella nomenclatura scientifica come acido ibotenico (dal giapponese “ibu-tengu-take) e muscimolo.
L’acido ibotenico ed il muscimolo sono alcaloidi strutturalmente correlabili all’isossazolo, si tratta di tossine termostabili e quindi resistenti alla cottura; il muscimolo è ritenuto 5-10 volte più attivo dell’acido ibotenico, di cui è la forma decarbossilata.

La DL50 (Dose Letale Media) è di 90 mg per l’acido ibotenico e di 5-10 mg per il muscimolo.

L’Amanita pantherina contiene una quantità di derivati isossazolici pari a 460 mg/100 g di fungo secco mentre, l’Amanita muscaria ne contiene 180 mg/100 g di fungo secco; la quantità dosata di muscimolo varia da 3 a 10 mg/100 g. Una quantità di circa 30-60 mg di acido ibotenico e 6 mg di muscimolo sono sufficienti per determinare effetti tossici.
L’acido ibotenico ed il muscimolo hanno come organo bersaglio il S.N.C. (sono infatti capaci di superare la barriera ematoencefalica), provocando blocco della trasmissione colinergica centrale; queste tossine sono in grado di espletare la loro azione anche su altri organi ed apparati, in particolare cuore, circolo, sistema gastroenterico e genitourinario per azione mediata dal Sistema Nervoso Vegetativo (conseguente a blocco del Sistema Nervoso Periferico).
Il S.N.C. contiene elevate concentrazioni di alcuni aminoacidi, in particolare acido L-glutammico e acido γ-amminobutirrico (GABA) che sono alcuni neurotrasmettitori del sistema nervoso centrale, il primo a carattere eccitatorio, il secondo inibitorio.

Il GABA si forma dalla decarbossilazione delll’acido glutammico, in una reazione catalizzata dalla glutammico decarbossilasi (GAD), enzima altamente specifico che ha come cofattore il piridossal-fosfato; (guarda caso il muscimolo si ottiene dalla decarbossilazione dell’acido ibotenico).
Gli esatti meccanismi di azione di tali sostanze non sono ancora noti, ma è stata messa in evidenza un notevole somiglianza strutturale tra l’acido ibotenico e l’acido L-glutammico e tra il muscimolo e l’acido γ-amminobutirrico (GABA), cioè con alcuni neurotrasmettitori fisiologicamente presenti a livello del S.N.C.. E’ verosimile che il muscimolo e l’acido ibotenico agiscano a livello centrale imitando i normali neurotrasmettitori che agiscono a livello dei recettori GABAergici e glutammatergici. In buona sostanza queste tossine si comportano da falsi neurotrasmettitori. Le interferenze effettuate sulla trasmissione neurologica determinano il quadro clinico allucinogeno, accompagnato da fasi di eccitazione e fasi di depressione, con sonnolenza e coma.
I funghi cosiddetti pisicoattivi possono essere divisi in due distinte classi biochimiche, psilocibinica e isossazolica. Nella prima classe, rientrano specie che producono principalmente psilocibina e psilocina (Psilocybe spp., Paneolulus spp., per lo più), mentre la seconda è caratterizzata da dalla presenza di composti isossazolici acido ibotenico e muscimolo [Amanita spp. (G. Samorini, 1993)].
Se da una parte gli effetti delle specie psilocibiniche sono ascrivibili solo alla presenza di psilocibina (o più esattamente al suo prodotto defosforilato, psilocina), dall’altra questo non può dirsi per Amanita muscaria. L’acido ibotenico e il muscimolo sono stati riconosciuti come i composti principalmente responsabili degli effetti allucinogeni di Amanita muscaria, ma non rendono conto di tutti.
In ricerche sperimentali con volontari, l’ingestione di quantità variabili di acido ibotenico e muscimolo sintetici non hanno determinato le allucinazioni “strutturali” normalmente riportate per Amanita muscaria. Ciò ha permesso di ipotizzare che altri composti possano influire sull’effetto di acido ibotenico e muscimolo. Nel fungo in questione, oltre all’acido ibotenico e al muscimolo, sono presenti composti che potrebbero contribuire all’effetto generale. Per essi spesso mancano studi farmacologici specifici, oppure molti si sono dimostrati inattivi alle concentrazioni effettivamente presenti nei funghi. (F. Festi & A. Bianchi, 1991). Entrambi i composti sono presenti in maggiore concentrazione nel cappello rispetto al gambo, nei campioni estivi rispetto a quelli autunnali e in quelli giovani rispetto a quelli adulti. Inoltre essi sembrano essere più concentrati nella cuticola rossa del cappello e nello strato giallo di tessuto appena sottostante. L’acido ibotenico si trasforma in muscimolo secondo un processo di decarbossilazione durante l’essiccazione del fungo, processo che viene preventivamente seguito prima dell’ingestione, in modo da indurre maggiori effetti psicoattivi e minori effetti collaterali.
Le fasi critiche dell’intossicazione sono la fase eccitatoria con convulsioni e il coma durante il quale, nei casi più gravi (seppur raramente e per grandi assunzioni) può comparire paralisi respiratoria.
Il trattamento si basa sulla decontaminazione gastroenterica, sulla terapia sintomatica e sulla terapia antidotica specifica rappresentata dalla Fisostigmina (antidoto di scelta nella S.A.C.), sotto forma di salicilato.

La Fisostigmina è il principale alcaloide a struttura indolica presente nei semi della Physostigma venenosum, una pianta della Famiglia delle Fabaceae che cresce spontaneamente nell’Africa occidentale, in particolar modo nella Guinea, lungo le sponde del fiume Calabar, conosciuta anche come fava del Calabar.
La fava del Calabar fu portata in Inghilterra dall’ufficiale medico Daniell di stanza nel Calabar nel 1840. I primi studi sulle proprietà farmacologiche vennero condotti tra il 1850 e il 1860 e un alcaloide puro fu isolato nel 1864 da Jobst ed Hesse e fu chiamato Fisostigmina. Il primo uso terapeutico fu nel glaucoma che rappresenta ancora oggi la sua principale applicazione. Si tratta di un alcaloide a struttura terziaria e per questo in grado di superare agevolmente la barriera ematoencefalica. La somministrazione i.v. di Fisostigmina reverte la maggior parte degli effetti centrali e periferici indotti da Atropina e da altri agenti antimuscarinici correlati, in quanto è in grado di inibire reversibilmente l’Acetilcolinesterasi, enzima deputato all’idrolisi dell’Acetilcolina, conseguentemente si ha un aumento dei livelli extracellulari di Acetilcolina.
I principali effetti prodotti dalla somministrazione di Fisostigmina sono i seguenti:
• miosi;
• aumento delle secrezioni ghiandolari (bronchiale, lacrimale, sudoripara, salivare, gastrica);
• bradicardia e conseguentemente riduzione della pressione arteriosa;
• riduzione della pressione oculare.

Ritornando sul trattamento da effettuare, la gastrolusi potrà essere praticata anche tardivamente per via del blocco della peristalsi determinato dall’azione anticolinergica periferica; l’aggiunta del carbone attivato è possibile al termine della gastrolusi. L’induzione del vomito, utilizzando Ipecacuana sciroppo può essere preferita, soprattutto nei bambini (10-15 ml di sciroppo al 7% seguiti da 150-250 ml di acqua), al lavaggio gastrico in caso di pasto recente e non si sono presentati i segni neurologici. Le manifestazioni neurologiche, come le allucinazioni, la confusione mentale, i deliri, le convulsioni fino alla letargia (stato patologico di sonno profondo) richiedono l’uso di un antidoto: la Fisostigmina, un inibitore reversibile della Aceticolinesterasi. La sua struttura chimica, un’ammina terziaria, le permette di attraversare il filtro encefalico e di essere attiva anche a livello centrale. Agisce elevando il tasso di Acetilcolina rispristinando così la conduzione colinergica ed antagonizzando gli effetti centrali e periferici delle sostanze anticolinergiche. A livello centrale rende reversibile il coma, delirio, allucinazioni, convulsioni e gli effetti extrapiramidali della S.A.C.. A livello periferico risulta invece meno efficace contrastando solo parzialmente tachicardia, ileo, iperpiressia, ritenzione urinaria, vasodilatazione periferica, e la diminuzione delle secrezioni cutanee e mucose; la midriasi può persistere per 2 o più giorni. (Gelman & Conner, 1984).
La dose iniziale negli adulti è di 0,5-2 mg per via endovenosa lenta (in 5 minuti); nei bambini 0,02-0,06 mg/Kg (in 5 minuti), ripetibili dopo 5-10 minuti se non si ottiene l’effetto desiderato (fino ad un massimo di 4 mg in ½ ora nell’adulto e 2 mg in ½ ora nel bambino). L’effetto clinico tuttavia, è di breve durata (20-60 minuti) data la breve emivita della Fisostigmina, per cui possono rendersi necessarie ripetute somministrazioni (Bozza – Marrubini et al, 1987; Gelman & Conner, 1984; Lewin, 1986).
Il farmaco può, in alcuni casi, precipitare convulsioni, crisi colinergiche, midriasi, ileo paralitico, ritenzione urinaria, bradiaritmie e asistolia, ipotensione, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale. Alcuni Autori, considerando la possibilità di questi importanti effetti collaterali, ne raccomandano l’uso solo in caso di:
1. allucinazioni e agitazioni che possano determinare grave autolesionismo;
2. aritmie sopraventricolari con instabilità emodinamica;
3. presenza di convulsioni insensibili ai normali trattamenti anticonvulsivanti;
4. aritmie ventricolari insensibili a Lidocaina e Fenitoina (Kulig & Rumack, 1983).
Le controindicazioni relative all’uso del farmaco sono rappresentate da asma, gangrene, malattie cardiovascolari e ostruzione meccanica del tratto gastroenterico o urinario (Lewin, 1986).
Gli effetti collaterali o tossici indotti dalla terapia antidotica sono contrastabili dall’Atropina alla dose di 0,5-1,5 volte il dosaggio di Fisostigmina somministrato (Kulig & Rumack, 1983; Locatelli et al, 1989).

Riferimenti bibliografici:
• S. Pichini, I. Palmi, E. Marchei, M. Pellegrini, R. Pacifici, P. Zuccaro “Smart Drugs”; Dipartimento del Farmaco – Osservatorio Fumo Alcool e Droga; Istituto Superiore di Sanità Roma.
• P. M. Soave, A. Barelli, F. Cavaliere “Intossicazioni da funghi”; Istituto di Anestesia e Rianimazione, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma; ANESTESIA FORUM 2009; 2; 109-123.
• Jonathan Ott, “Pharmacoteon”
• C. Angelini “Le intossicazioni da funghi”; AMINT.
• B. Andreoni “Assistenza domiciliare integrata”; MASSON Editore.
• G. Toro “Amanita muscaria: chimica e psicoattività”; Il Chimico Italiano, n. 2 mar/apr 2009.
• V. Petrolini, C. Locatelli, N. Gervasi, L. Manzo “Gli antidoti nel trattamento delle intossicazioni da funghi con sindromi non falloidee”; Servizio di Tossicologia – Centro Antiveleni di Pavia.
• AA. VV. “Dispense di Farmacognosia”; Università degli Studi di Firenze.
• C. Locatelli, D. Maccarini, L. Manzo, “Educational Synopses in Anesthesiologyst and Critical Care Medicine”; vol. 4 n° 4, aprile 1999.

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